Le notizie certe si perdono nel buio dei secoli. La tradizione fissa la fondazione al 299, per opera di Lupo, duca di Bergamo, convertito alla fede dalla figlia Grata: la santa che, secondo i racconti agiografici, raccolse e seppellì il corpo del martire Alessandro, patrono della città. Gli storici la considerano una leggenda, ma una leggenda tenace. La ripete un'iscrizione ritrovata sotto l'intonaco nei restauri del 1910-11, e a san Lupo è dedicato da secoli l'altare di sinistra. I documenti parlano della chiesa dal IX secolo. Una memoria raccolta nel Seicento da Donato Calvi vuole che Carlo Magno l'abbia fatta restaurare e consacrare nell'808. Lo stesso titolo del Salvatore, il più caro alle prime comunità cristiane, parla di un'origine remota.

Nel Medioevo San Salvatore occupa il primo posto nell'ordine delle parrocchie cittadine. Nel suo territorio ricadono la basilica di Santa Maria Maggiore, le case della Misericordia Maggiore e il Palazzo vescovile: il cuore religioso di Bergamo, a metà strada fra le due antiche cattedrali.

Una bolla di papa Innocenzo II la nomina nel 1134; due anni dopo il vescovo Gregorio la dona ai benedettini di Vallalta. Dal 1251 dà il nome a una delle sedici «vicinie» in cui è divisa la città. Danneggiata dalle lotte di fazione, è riedificata per delibera del Consiglio cittadino nel 1331.

Il 15 settembre 1575 arriva in visita san Carlo Borromeo. Trova una chiesa consacrata ma piccola e disadorna, con quattro altari e una parrocchia di cinquecento fedeli, che comprende anche la Cappella Colleoni e il Battistero.

Nel Seicento il parroco Pietro Colleoni la descrive povera, tenuta in piedi di tasca propria. La peste del 1630 fa nella vicinia 218 morti. I restauri del 1596 e del 1704 non fermano il declino: nel 1807 la parrocchia è soppressa e unita a Sant'Agata del Carmine.

La chiesa resta però cara a Città Alta. Nei primi decenni dell'Ottocento la frequenta con fedeltà santa Teresa Eustochio Verzeri.

La rinascita arriva da Issoudun, in Francia. I Missionari del Sacro Cuore di padre Chevalier diffondono la devozione a Nostra Signora del Sacro Cuore, invocata come Madonna dei casi disperati. Don Giovanni Boroni visita Issoudun nel 1860 e ne torna segnato. Nel 1870 riceve la cura di San Salvatore e, con il sostegno del vescovo Pier Luigi Speranza, ne fa il centro bergamasco della nuova devozione. Il 24 settembre 1873 il vescovo istituisce la Pia Unione «per il buon esito delle cause difficili, estreme e disperate»: fino al 1917 vi si iscrivono circa 82.000 fedeli. Lo scultore Luigi Carrara realizza la statua dorata della Madonna con il Bambino. La corona è benedetta da Pio IX; l'incoronazione solenne è fissata per il 29 e 30 maggio 1877. Le autorità vietano la processione dal Duomo e la festa si celebra tutta in San Salvatore. Fra i devoti più assidui ci sono due santi bergamaschi: Francesco Spinelli e Geltrude Comensoli.

L'afflusso dei pellegrini rende la chiesa troppo stretta. Fra il 1910 e il 1911 l'ingegnere Elia Fornoni la trasforma: abbassa il pavimento, innalza la cupola, apre ventiquattro finestre.

A lavori in corso il rettore don Giovanni Fadini si ammala. Nel 1911 lo sostituisce il segretario del vescovo Radini Tedeschi: don Angelo Giuseppe Roncalli, il futuro papa san Giovanni XXIII.

Il 28 luglio 1911 il vescovo benedice la chiesa rinnovata. L'anno dopo San Salvatore è iscritta fra i monumenti nazionali.

Il 21 febbraio 1923 il vescovo Luigi Maria Marelli erige la chiesa in santuario. Nel 1928 inaugura la nuova facciata e pone sul capo del Bambino una corona benedetta da Pio XI.

Fra il 1935 e il 1936 il santuario diventa cappella vescovile: staccato dalla parrocchia di Sant'Agata, dipende direttamente dal vescovo. Ogni primo giovedì del mese, dal 1935, il santuario viveva una giornata di adorazione eucaristica, anche con le comunità del Seminario, per pregare per le vocazioni. Negli anni della guerra vi si sale a pregare per la pace e per il ritorno dei soldati. Nel 1949-50 la statua percorre la diocesi nella Peregrinatio Mariae.